此时，陈友谅营寨中的将领们已无心再战，其镇守江西部将、行省丞相胡廷瑞秘密联系朱元璋，表示若朱元璋能让他保留其所率军队，他愿意归降。朱元璋立即答应了胡的条件。胡廷瑞一降，引发了连锁反应，江西境内很快成了朱元璋的属地。至正二十三年(1363年)四月，小明王韩林儿在安丰被围，朱元璋北上救援，陈友谅乘机反扑，突袭洪都，力图夺回江西，洪都守将朱文正拼死抵抗，陈友谅久攻不下。
陈友谅撤兵至鄱阳湖。此时，朱元璋见决战的机会来了，他率主力赴鄱阳湖，与陈友谅在鄱阳湖鏖战，双方拼死厮杀，皆死伤惨重。战局到了关键时刻，刘伯温及时向朱元璋献策，建议派重兵扼守鄱阳湖四周出口，把陈友谅困在湖内。陈友谅被困鄱阳湖，粮草接济不上，只好率兵四处突围，但皆被堵杀，陈友谅在突围时战死，彻底结束了他的皇帝梦。
陈友谅的残兵见主帅已死，立即大溃败，朱元璋很快平定了陈友谅的领地，留下将领镇守江西之后，他班师回应天。不久，朱元璋挥师沿江而下，于至正二十七年(公元1367年)九月，攻陷了张士诚的都城平江，张士诚见平江已沦陷，无路可逃，遂自缢身亡。以上的分析表明，在朱元璋的多次关键战役中，都是因为刘伯温的献计献策才转危为安，并取得了重大的胜利，朱元璋之所以能击败陈友谅和张士诚，不要是归功于刘伯温的妙计良策，刘伯温是朱元璋在重大战役关键时刻的第一谋略功臣。
刘伯温去世前为何送给朱元璋一筐鱼，以致让朱元璋17年后才明白？
洪武四年（1371年），刘伯温退休回家养老，这一年他六十一岁，四年后刘伯温去世，享年六十五岁。传说他临死前，让儿子把自己一生的著作、遗言和一筐鱼送到京城，叮嘱务必要交到皇帝朱元璋手上。刘伯温为什么送鱼给朱元璋？十七年后朱元璋又发生了什么事？首先可以肯定的是，刘伯温对朱元璋有怨气。为什么？因为刘伯温在洪武四年回家后就生了病，本来慢慢调理也不至于会死。
可就在这时，左丞相胡惟庸说奉了朱元璋之命来看望军师刘伯温，并给他送来了补身养气的好药，两人一阵寒暄之后，胡惟庸特意强调这药是皇帝让御医开的，对军师大人您的病很有好处，记住一定要吃啊！刘伯温一是感恩朱元璋的君臣之情，二是害怕朱元璋那手眼通天的特务机关，所以按照“医嘱”，每天三次，每次三颗地服下了胡惟庸送来的药。
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